ФАРМАКОКИНЕТИКА

Всасывание

После приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ. Сmах достигается через 1 ч после приема внутрь. Биодоступность периндоприла составляет 65-70%. Поскольку прием с пищей уменьшает переход периндоприла в периндоприлат и биодоступность препарата, периндоприл необходимо принимать один раз утром, перед завтраком.

Распределение

Vd составляет примерно 0.2 л/кг для несвязанного периндоприлата. Связывание с белками плазмы крови периндоприлата незначительное, менее 30% и зависит от концентраций. Равновесное состояние достигается в течение 4 дней. Не кумулирует.

Метаболизм

В печени подвергается метаболизму с образованием активного метаболита периндоприлата и 5 неактивных метаболитов. Сmах периндоприлата в сыворотке крови наблюдаются через 3-4 ч. Периндоприлат легко проходит через гистогематические барьеры, исключая ГЭБ, незначительное количество проникает через плаценту и в грудное молоко.

Выведение

Выводится почками. T1/2 несвязанной фракции составляет 3-5 ч. Диссоциация периндоприлата из связи с АПФ обуславливает "эффективный" T1/2, равный 25 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пожилых пациентов, у больных с почечной и сердечной недостаточностью выведение периндоприлата замедлено, поэтому рекомендуется уменьшать дозы в зависимости от показателей КК.

Удаляется при гемодиализе (скорость 70 мл/мин, 1.16 мл/сек) и перитонеальном диализе.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ

Антигипертензивный препарат, механизм действия которого связан с угнетением активности АПФ, конвертирующего ангиотензин I в ангиотензин II, устраняет вазоконстрикторное действие ангиотензина II, снижает секрецию альдостерона.

АПФ, или кининаза II, относится к оксопептидазам, превращает ангиотензин I в вазоконстриктор ангиотензин II и разрушает вазодилататор брадикинин до неактивного гектапептида. Способствует восстановлению эластичности крупных артериальных сосудов, уменьшает гипертрофию левого желудочка, давление в легочных капиллярах. Уменьшает гипертрофию миокарда, нормализует работу сердца. Снижает преднагрузку и постнагрузку, давление наполнения левого желудочка, ОПСС, умеренно урежает ЧСС, усиливает региональный кровоток в мышцах. После приема внутрь средней разовой дозы, максимальный гипотензивный эффект достигается через 4-6 ч и сохраняется в течение 24 ч и через 24 ч препарат обеспечивает от 87% до 100% максимального эффекта. Стабильный терапевтический эффект достигается через несколько недель лечения.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

— артериальная гипертензия;

— хроническая сердечная недостаточность.

РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ

Внутрь, 1 раз/сут, перед завтраком.

Периндоприл можно применять в монотерапии и в комбинации с другими антигипертензивными средствами.

Для пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией рекомендуемая начальная доза составляет 4 мг/сут, утром. Через 1 месяц лечения доза может быть увеличена до 8 мг/сут. Добавление ингибиторов АПФ пациентам, принимающим диуретики, может стать причиной развития артериальной гипотензии. В связи с этим рекомендуется отменить прием диуретиков за 2-3 дня до начала лечения Пренессой или начинать лечение препаратом Пренесса® с начальной дозы равной 2 мг/сут в 1 прием.

Для пациентов с реноваскулярной гипертензией рекомендуемая начальная доза составляет 2 мг/сут в 1 прием. Далее, при необходимости, доза может быть изменена.

Лечение пожилых пациентов должно начинаться с дозы 2 мг, которая может при необходимости постепенно повышаться до 8 мг.

При сердечной недостаточности рекомендуемая начальная доза составляет 2 мг, утром. Через 1-2 недели доза может быть увеличена до 4 мг/сут в 1 прием.

При хронической сердечной недостаточности обычно комбинируют с некалийсберегающими диуретиками, β-адреноблокатором и/или дигоксином. Начало лечения должно быть под строгим медицинским наблюдением с использованием рекомендуемых начальных доз.

У пациентов с почечной недостаточностью доза препарата Пренесса® должна подбираться в зависимости от степени почечной недостаточности и КК. Наблюдение за состоянием пациента обычно включает регулярное определение концентрации калия и уровня креатинина в крови.

Клиренс креатинина	Рекомендованная доза
≥ 60 мл/мин	4 мг/сут
30-60 мл/мин	2 мг/сут
15-30 мл/мин	2 мг/сут через день

Рекомендуемая доза для пациентов, находящихся на гемодиализе (КК менее 15 мл/мин), 2 мг в день диализа, назначаемая после процедуры диализа. Диализный клиренс периндоприлата 70 мл/мин.

При назначении пациентам с нарушением функции печени коррекции дозы не требуется.

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Со стороны ЦНС: часто - головная боль, головокружение, парестезии; нечасто - нарушения сна или настроения; очень редко - спутанность сознания.

Со стороны органов чувств: часто - нарушения зрения, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - гипотензия и эффекты, связанные с гипотензией; очень редко - инфаркт миокарда или инсульт, возможно вторичные, вследствие выраженной гипотензии у пациентов высокого риска, аритмии, стенокардия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, боль в животе, дисгевзия, диспепсия, диарея, запоры; нечасто - сухость во рту; редко - панкреатит; очень редко - гепатит, повышение уровня ферментов печени и билирубина в сыворотке.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, одышка; нечасто - бронхоспазм; очень редко - ринит, эозинофильная пневмония.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - снижение уровня гемоглобина и гематокрита, тромбоцитопения, лейкопения/нейтропения, агранулоцитоз, панцитопения, гемолитическая анемия (у некоторых пациентов с врожденным дефицитом глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы).

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - почечная недостаточность, импотенция; очень редко - острая почечная недостаточность, повышение уровня мочевины в крови и креатинина плазмы.

Дерматологические реакции: часто - сыпь, зуд; очень редко - многоформная эритема.

Аллергические реакции: очень редко - ангионевротический отек.

Прочие: часто - мышечные судороги, астения; нечасто - потливость; очень редко - гиперкалиемия, обратимая после отмены препарата, особенно у пациентов с почечной недостаточностью, тяжелой хронической сердечной недостаточностью и реноваскулярной гипертензией.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

— ангионевротический отек в анамнезе (наследственный, идиопатический или ангионевротический отек вследствие приема ингибиторов АПФ);

— детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);

— беременность;

— период лактации;

— галактоземия, дефицит лактазы lapp или синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы;

— повышенная чувствительность к периндоприлу, другим ингибиторам АПФ и компонентам препарата.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

При одновременном применении с производными сульфонилмочевины и инсулина повышается выраженность гипогликемического действия. Гипогликемия с большей вероятностью возникает в первые недели комбинированной терапии у пациентов с поражениями почек.

При одновременном применении с баклофеном, трициклическими антидепрессантами, антипсихотическими лекарственными средствами (нейролептики) и салуретиками усиливается гипотензивное действие и увеличивается риск развития ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

При одновременном применении с антацидными средствами уменьшается биодоступность ингибиторов АПФ.

При одновременном применении с ГКС, НПВП снижается выраженность гипотензивного действия (задержка жидкости и электролитов).

НПВП и ингибиторы АПФ оказывают аддитивный эффект в отношении повышения уровня калия в крови, что может спровоцировать ухудшение функции почек. Этот эффект обычно обратим. В редких случаях может развиться острая почечная недостаточность, особенно у пациентов со скомпрометированной функцией почек (например, у пожилых или обезвоженных пациентов).

При одновременном применении с калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, триамтерен, амилорид) препараты калия повышают риск развития гипокалиемии. Не рекомендуется одновременное применение лекарственных средств, способных вызывать гиперкалиемию и ингибиторов АПФ, за исключением тяжелой гипокалиемии (контроль содержания калия в сыворотке крови).

При одновременном применении с препаратами лития возможно замедление выведения лития из организма (необходим регулярный контроль содержания лития в крови). Одновременная терапия периндоприлом и литием не рекомендуется. При необходимости такой комбинированной терапии она проводится под регулярным контролем уровня лития в крови.

При одновременном применении с диуретиками, лекарственными средствами для общей анестезии и миорелаксантами, этанолом повышается риск развития чрезмерного снижения АД. Риск развития клинически выраженной артериальной гипотензии можно уменьшить, прекратив прием диуретиков за несколько дней до начала лечения периндоприлом.

При одновременном применении с другими антигипертензивными средствами возможно усиление антигипертензивного эффекта периндоприла.

При одновременном применении с нитроглицерином, другими нитратами или вазодилататорами возможно снижение АД.

Одновременное применение с ацетилсалициловой кислотой (в кардиологических дозах), тромболитиками и бета-адреноблокаторами безопасно.

При одновременном применении с симпатомиметиками возможно ослабление антигипертензивного действия ингибиторов АПФ.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

С осторожностью следует применять препарат при почечной недостаточности и тяжелой артериальной гипертензии.

Перед началом и во время лечения препаратом Пренесса® рекомендуется исследование функции почек - определение концентрации креатинина, электролитов и мочевины.

Во время лечения препаратом Пренесса® следует регулярно контролировать функцию почек, активность печеночных ферментов в крови, картину периферической крови (особенно у больных с заболеваниями соединительной ткани, у больных, которые получают иммунодепрессивные средства, аллопуринол).

Пациентам с гиповолемией и гипонатриемией перед началом лечения необходимо провести коррекцию водно-электролитных нарушений.

При применении ингибиторов АПФ, требуется тщательный контроль АД и функции почек. Необходимо также следить за концентрацией калия в сыворотке крови.

У больных, относящихся к группе риска, особенно с хронической сердечной недостаточностью в стадии декомпенсации, пациентов пожилого возраста, а также больных с исходно низким АД, нарушением функции почек или получающих большие дозы диуретиков, начало применения препарата должно осуществляться под контролем врача. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью отмечались случаи острой почечной недостаточности, обычно обратимой.

Необходимо прекратить прием препарата перед предстоящим хирургическим вмешательством за 12 ч и предупредить врача-анестезиолога о приеме препарата Пренесса®.

Во время лечения препаратом нельзя проводить гемодиализ с использованием полиакрилнитриловых мембран (риск развития анафилактических реакций). При необходимости проведения гемодиализа необходимо использовать другой тип мембран.

У пациентов, получающих ингибиторы АПФ во время афереза ЛПНП сульфатом декстрана, в редких случаях возможны угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Развития этих реакций можно избежать путем временной отмены ингибитора АПФ перед каждой процедурой афереза.

У пациентов, получающих ингибиторы АПФ во время курса десенсибилизации пчелиным или осиным ядом, в редких случаях возможны угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Развития этих реакций можно избежать путем временной отмены ингибитора АПФ перед каждой процедурой десенсибилизации.

Во время терапии ингибиторами АПФ в редких случаях возможно развития синдрома, который начинается с холестатической желтухи и затем прогрессирует до фульминантного некроза печени и (иногда) с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома неясен. Если во время приема ингибитора АПФ появляется желтуха или повышение уровней ферментов печени, принимаемый препарат следует немедленно отменить, а пациент должен находиться под тщательным наблюдением и при необходимости получить адекватную терапию.

У пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, отмечены случаи развития нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек в отсутствие других осложнений нейтропения развивается редко.

Периндоприл необходимо с очень большой осторожностью применять у пациентов с коллагенозами (например, системной красной волчанкой, склеродермией), одновременно получающих иммуносупрессивную терапию, аллопуринол или прокаинамид, а также с сочетанием этих факторов, особенно при существующих нарушениях функции почек. У таких пациентов могут развиваться тяжелые инфекции, не поддающиеся интенсивной антибиотикотерапии. При назначении препарата рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в крови. Пациент должен быть предупрежден о том, что в случае появления каких-либо признаков инфекции необходимо немедленно обратиться к врачу.

При терапии ингибиторами АПФ может развиться упорный, непродуктивный кашель, который проходит после отмены препарата. Это следует учитывать при дифференциальной диагностике кашля.

В начале лечения у пожилых пациентов рекомендуется использовать меньшие дозы и контролировать функцию почек.

У пациентов, подвергающихся большим хирургическим вмешательствам или анестезии препаратами, вызывающими гипотензию, ингибиторы АПФ, включая периндоприл, могут блокировать образование ангиотензина II при компенсаторном высвобождении ренина. За день до операции терапию ингибиторами АПФ необходимо отменить. Если ингибитор АПФ отменить невозможно, то гипотензия, развивающаяся по описанному механизму, может быть скорректирована увеличением ОЦК.

При терапии ингибиторами АПФ, включая периндоприл, у пациентов с почечной недостаточностью, сахарным диабетом и у применяющих калийсберегающие диуретики, препараты калия или другие препараты, вызывающие гиперкалиемию (например, гепарин) повышен риск развития гиперкалиемии. Рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке.

У пациентов с сахарным диабетом, принимающих пероральные гипогликемические средства или инсулин, в первые несколько месяцев терапии ингибиторами АПФ необходимо контролировать уровень глюкозы в крови.

Препарат следует назначать с осторожностью при следующих заболеваниях и состояниях:

— первичный гиперальдостеронизм;

— заболевания соединительной ткани (в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия);

— двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз артерии единственной почки, состояние после трансплантации почки, аортальный стеноз;

— хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации;

— артериальная гипотензия;

— тяжелая почечная недостаточность (азотемия);

— значительная гиповолемия и потеря натрия (бессолевая диета и/или лечение диуретиками, диарея);

— гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;

— цереброваскулярные заболевания (в т.ч. недостаточность мозгового кровообращения, ИБС, коронарная недостаточность, т.к. повышен риск развития чрезмерного снижения АД);

— угнетение костномозгового кроветворения на фоне приема иммунодепрессантов (риск развития нейтропении);

— сахарный диабет;

— пожилой возраст;

— хирургическое вмешательство (общая анестезия).

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В связи с опасностью развития артериальной гипотензии и головокружения, ингибиторы АПФ следует с осторожностью назначать лицам, управляющим автотранспортом и занимающимся видами деятельности, требующими быстроты психомоторных и двигательных реакций.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Симптомы: выраженное снижение АД, шок, ступор, гипервентиляция, тахикардия брадикардия, электролитные нарушения (гиперкалиемия, гипонатриемия), почечная недостаточность, головокружение, тревога и кашель.

Лечение: больного переводят в горизонтальное положение с низким изголовьем. В легких случаях показаны промывание желудка и прием внутрь солевого раствора, в более серьезных случаях - мероприятия, направленные на стабилизацию АД, в/в введение физиологического раствора, плазмозаменителей, при необходимости - в/в введение ангиотензина II, при развитии брадикардии - атропин, может потребоваться постановка искусственного водителя ритма (пейсмейкера). Удаляется при гемодиализе (скорость 70 мл/мин, 1.17 мл/сек) и перитонеальном диализе - не использовать высокопроницаемые полиакрилнитриловые мембраны. Рекомендуемое лечение при передозировке - в/в введение солевого раствора, по возможности проводится введение ангиотензина II и/или катехоламинов. Периндоприлат можно удалить из кровотока путем гемодиализа. При упорной брадикардии, не поддающейся лекарственной терапии, показана установка водителя ритма (пейсмейкера). Необходимо непрерывно контролировать жизненно важные функции и концентрации креатинина и электролитов в сыворотке.

БЕРЕМЕННОСТЬ И ЛАКТАЦИЯ

Препарат противопоказан при беременности и в период лактации.

УСЛОВИЯ И СРОКИ ХРАНЕНИЯ

Препарат следует хранить в сухом, недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С. Срок годности - 2 года.