Фармакокинетика

 

Розувастатин является селективным, конкурентным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы - фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзим А в мевалонат, предшественник холестерина. Основной мишенью действия розувастатина является печень, где осуществляется синтез холестерина (ХС) и катаболизм липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).

Розувастатин увеличивает число печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что приводит к ингибированию синтеза липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП. Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 часов после перорального приема. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20%. Розувастатин поглощается, преимущественно, печенью. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмы, в основном с альбумином. Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). Розувастатин является непрофильным субстратом для метаболизма ферментами системы цитохрома Р450. Основным изоэнзимом, участвующим в метаболизме розувастатина, является CYP2C9. Ферменты CYP2С19, CYP3А4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени.

Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-дисметил и лактоновые метаболиты. N-дисметил примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически не активны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное – его метаболитами.

Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с фекалиями (включая абсорбированный и не абсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится с мочой. Плазменный период полувыведения (Т ½ ) составляет примерно 19 часов. Период полувыведения не изменяется при увеличении дозы препарата. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 литров/час (коэффициент вариации 21.7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, в процесс печеночного захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик холестерина, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе.

Терапевтический эффект появляется в течение одной недели после начала терапии розувастатином, через 2 недели лечения достигает 90% от максимально возможного эффекта. Максимальный терапевтический эффект обычно достигается к 4-ой неделе и поддерживается при регулярном приёме.

 

 

Фармакодинамика

 

Полвастерол снижает повышенное содержание холестерина-ЛПНП (ХС-ЛПНП), общего холестерина, триглицеридов (ТГ), повышает содержание холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), а также снижает содержание аполипопротеина В (АпоВ), ХС-неЛПВП, ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и увеличивает уровень аполипопротеина А-I (АпоА-I), снижает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП и ХС-неЛПВП/ ХС-ЛПВП и соотношение AпoB/AпoA-I.

Полвастерол эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без гипертриглицеридемии, вне зависимости от расы, пола или возраста, и с семейной гиперхолестеринемией.

 

 

 

Показания к применению

 

- первичная гиперхолестеринемия (тип IIa, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или смешанная дислипидемия (тип IIb) в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными

- семейная гомозиготная гиперхолестеринемия в качестве дополнения к диете и другой липидснижающей терапии (например, ЛПНП-аферез), или в случаях, когда подобная терапия не подходит пациенту

- в качестве дополнения к диете для замедления прогрессирования атеросклероза у взрослых пациентов как часть терапии для снижения уровней общего холестерина (ОХС) и ХС ЛПНП до целевых уровней

- профилактика сердечно-сосудистых осложнений у взрослых пациентов с повышенным риском развития атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания в качестве вспомогательной терапии.

 

 

 

Способ применения и дозы

 

Внутрь, не разжевывать и не измельчать таблетку, проглатывать целиком, запивая водой. Может назначаться независимо от приема пищи. До начала и во время терапии Полвастеролом пациент должен соблюдать стандартную гиполипидемическую диету. Доза препарата должна подбираться индивидуально в зависимости от целей терапии и ответа на лечение.

Рекомендуемая начальная доза для пациентов, начинающих принимать препарат, или для пациентов, переведенных с приема других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, должна составлять 5 или 10 мг Полвастерола 1 раз в сутки. При выборе начальной дозы следует руководствоваться уровнем содержания холестерина и принимать во внимание возможный риск сердечно-сосудистых осложнений, а также необходимо оценивать потенциальный риск развития побочных эффектов. В случае необходимости, доза может быть увеличена после 4 недель приема препарата. Дозу препарата повышать постепенно.

В связи с возможным развитием побочных эффектов при приёме дозы 40 мг, повышение дозы до максимальной 40 мг может рассматриваться только у пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (особенно у пациентов с семейной гиперхолестеринемией), у которых не был достигнут желаемый результат терапии при приёме дозы 20 мг. Рекомендуется наблюдение за пациентами, получающими препарат в дозе 40 мг.

Не рекомендуется назначение дозы 40 мг пациентам, ранее не принимавшим препарат. После 2-4 недельной терапии и/или при повышении дозы Полвастерола необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости требуется коррекция дозы).

Профилактика сердечно-сосудистых осложнений у взрослых пациентов с повышенным риском развития атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания в качестве вспомогательной терапии

Рекомендуемая доза - 20 мг один раз в сутки.

Пожилые пациенты

Не требуется коррекции дозы. Пациентам старше 70 лет рекомендуется начальная доза препарата 5 мг.

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется, рекомендуемая начальная доза препарата 5 мг. У пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 60 мл/мин) - противопоказано применение препарата в дозировке 40 мг. У пациентов с выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) - противопоказано применение препарата Полвастерол.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Опыт применения препарата у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайльд-Пью отсутствует.

Особые популяции. Этнические группы

При изучении фармакокинетических параметров Полвастерола у пациентов, принадлежащих к разным этническим группам, отмечено увеличение системной концентрации розувастатина у японцев и китайцев. Следует учитывать данный факт при назначении розувастатина данным группам пациентов. Рекомендуемая начальная доза для пациентов азиатской расы составляет 5 мг.

Пациенты, предрасположенные к миопатии

Противопоказано назначение препарата в дозе 40 мг пациентам с факторами, предрасположенными к развитию миопатии. Рекомендуемая начальная доза для данной группы пациентов составляет 5 мг.

 

 

 

Побочные действия

 

Часто (> 1/100, < 1/10)

- головная боль, головокружение

- тошнота, боли в животе, запор

- миалгии

- астенический синдром

- сахарный диабет (у пациентов с уровнем глюкозы в крови натощак 5,6 – 6,9

ммоль/л)

Нечасто(> 1/1000, < 1/100)

- зуд, сыпь, крапивница

Редко (> 1/10 000, < 1/1 000)

- реакции повышенной чувствительности, включая ангионевротический отек

- миопатия, рабдомиолиз

- повышение уровня «печеночных» трансаминаз, панкреатит

Очень редко (< 1/10 000)

- желтуха, гепатит

- полинейропатия

- потеря памяти

- гематурия

- артралгии

- депрессия, расстройства сна

- половая дисфункция

Единичные случаи

- интерстициальные заболевания легких

У пациентов, получавших Полвастерол, может выявляться протеинурия. В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии и не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота возникновения побочных эффектов носит дозозависимый характер.

 

 

 

Противопоказания

 

- повышенная чувствительность к розувастатину или любому из компонентов препарата

- заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение

сывороточной активности трансаминаз и любое повышение активности

трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с верхней

границей нормы)

- острая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин)

- миопатии

- одновременный приём циклоспорина

- беременность, период лактации, отсутствие адекватных методов контрацепции

- предрасположенность к развитию миотоксических осложнений

- наследственная непереносимость галактозы, лактазная

- недостаточность или синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы

Для дозы 40 мг

- почечная недостаточность средней степени тяжести (клиренс креатинина менее 60 мл/мин)

- гипотиреоз

- состояния, которые могут приводить к повышению плазменной концентрации розувастатина

- одновременный приём фибратов

- пациенты азиатской расы

- мышечные заболевания в анамнезе

- миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ –КоА –

- редуктазы или фибратов в анамнезе

- злоупотребление алкоголем

 

 

 

Лекарственные взаимодействия

 

Циклоспорин:

Во время совместного применения циклоспорина и розувастатина, уровни ППК розувастатина были в среднем в 7 раз выше, чем уровни, наблюдавшиеся у здоровых добровольцев.

Совместный прием не влияет на концентрацию циклоспорина в плазме.

Антагонисты витамина К:

Как и с другими ГМГ-КоА-редуктазы ингибиторами, начало лечения или повышение дозировки для пациентов, принимающих одновременно антагонисты витамина К, (например, варфарин или другой антикоагулянт кумарина) может привести к увеличению Международного Нормализованного Коэффициента (INR). Прекращение приема или снижение дозы розувастатина может привести к уменьшению Международного Нормализованного Коэффициента. В таких случаях необходим соответствующий контроль Международного Нормализованного Коэффициента.

Эзетимиб:

В результате совместного применения розувастатина и изменяются ППК или Cmax каждого препарата. Однако влияние фармадинамического взаимодействия между препаратами на возникновение побочных эффектов не может быть выяснено.

Гемфиброзил и другие липидопонижающие препараты:

В результате совместного применения розувастатина и гемфиброзила увеличивают в 2 раза Cmax и ППК розувастатина (см. раздел 4.4).

На основании данных об изучении взаимодействия, не ожидается соответствующего взаимодействия с фенофибратом. Однако может произойти фармакодинамическое взаимодействие.

Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидопонижающие дозы (> или равно 1 г/день) ниацина (никотиновой кислоты) усиливают риск миопатии при совместном приеме с ГМГ-КоА-редуктазы ингибиторами, возможно, потому что они могут вызвать миопатию при отдельном применении. Доза 40 мг противопоказана при совместном применении с фибратом (см раздел 4.3 и 4.4). Эти пациенты должны также начинать с дозы 5 мг.

Ингибиторы протеазы:

Несмотря на то, что точный механизм взаимодействия неизвестен, совместное использование ингибитора протеазы может значительно усилить действие розувастатина. В фармакокинетическом исследовании совместный прием 20 мг розувастатина и комбинация препарата с 2 ингибиторами протеазы (400 мг лопинавира /100 мг иртонавира) у здоровых волонтеров ассоциировалось с приблизительно 2-кратным и 5-кратным увеличением гомеостаза ППК (0-24) розувастатина и Cmax соответственно. Таким образом, совместное использование розувастатина у пациентов с ВИЧ, принимающих ингибиторы протеазы, не рекомендуется.

Антациды:

Одновременное применение розувастатина с суспензией антацида, содержащей гидроксид алюминия и магния, приводит к уменьшению концентрации розувастатина в плазме приблизительно на 50%.

Этот эффект смягчался, когда антацид принимался через 2 часа после приема розувастатина. Клиническая значимость данного взаимодействия не изучалась.

Эритромицин:

Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к 20% уменьшению ППК (0-t) и 30% уменьшению Cmax розувастатина. Это взаимодействие может быть вызвано усилением перистальтики кишечника, вызванной эритромицином.

Оральные контрацептивы/гормозаместительная терапия:

Одновременное применение розувастатина и оральных контрацептивов приводит к увеличению ППК этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34%, соответственно. Это увеличение уровня в плазме должно приниматься во внимание при выборе доз орального контрацепитва. Нет в наличии фармакокинетических данных о лицах, принимавших одновременно розувастатин и гормозаместительную терапию, таким образом, подобные эффекты нельзя исключить. Однако, комбинация широко используется у женщин в клинических исследованиях и хорошо переносится.

Другие медицинские препараты:

На основании данных о специальных исследованиях взаимодействия не ожидается клинически значимого взаимодействия с дигоксином.

Ферменты цитохрома P450:

Результаты исследований in vitro и in vivo показывают, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома P450. Кроме того, розувастатин не является питательным субстратом для этих изоэнзимов. Не наблюдалось клинически значимого взаимодействия между розувастатином и флуконазолом (ингибитор CYP2C9 и CYP3A4) или кетоназолом (ингибитор CYP2A6 и CYP3A4). В результате совместного приема розувастатина и итраконазола (ингибитор CYP3A4) и ППК розувастатина увеличивается на 28% . Это небольшое увеличение не считается клинически значимым. Таким образом, не ожидается взаимодействия препаратов в результате метаболизма цитохрома P450.

 

 

 

Особые указания

 

С осторожностью

Для доз менее 40 мг: личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез мышечной токсичности при использовании других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов, чрезмерное употребление алкоголя, гипотиреоз, расовая принадлежность (азиатская раса), одновременное назначение с фибратами.

Наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза - почечная недостаточность, возраст старше 70 лет, состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина, заболевания печени в анамнезе, сепсис, артериальная гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения или неконтролируемая эпилепсия.

Применение в педиатрической практике

Эффективность и безопасность применения препарата у детей до 18 лет еще не полностью установлена.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

При применении Полвастерола во всех дозировках и, в особенности при приёме доз препарата, превышающих 20 мг, сообщалось о следующих воздействиях на опорно-двигательный аппарат: миалгия, миопатия, в редких случаях рабдомиолиз.

Определение креатинфосфокиназы

КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или при наличии других возможных причин увеличения КФК, может привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае если исходный уровень КФК существенно повышен (в 5 раз выше, чем верхняя граница нормы), через 5– 7 дней следует провести повторное измерение. Не следует начинать терапию, если повторный тест подтверждает исходный уровень КФК (выше более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы).

Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определять уровень КФК. Терапия должна быть прекращена, если уровень КФК значительно увеличен (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже, если уровень КФК в 5 раз меньше по сравнению с верхней границей нормы). Если симптомы исчезают и уровень КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о повторном назначении Полвастерола или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за пациентом. Рутинный контроль КФК при отсутствии симптомов не целесообразен.

Не отмечено признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приеме Полвастерола и сопутствующей терапии. Сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с производными фибриновой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту, азольные противогрибковые средства, ингибиторы протеаз и макролидные антибиотики. Гемфиброзил увеличивает риск возникновения миопатии при сочетанном назначении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Таким образом, не рекомендуется одновременное назначение Полвастерола и гемфиброзила. Должно быть тщательно взвешено соотношение риска и возможной пользы при совместном применении Полвастерола и фибратов или ниацина.

Через 2-4 недели после начала лечения и/или при повышении дозы Полвастерола необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости требуется коррекция дозы).

Печень

Рекомендуется проводить определение показателей функции печени до начала терапии и через 3 месяца после начала терапии. Прием Полвастерола следует прекратить или уменьшить дозу препарата, если уровень активности трансаминаз в сыворотки крови в 3 раза превышает верхнюю границу нормы. У пациентов с гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома терапия основных заболеваний должна проводиться до начала лечения Полвастеролом.

Интерстициальное заболевание легких

При применении статинов сообщалось о разовых случаях интерстициального заболевания легких, особенно, когда проводилась длительная терапия. Описываемые признаки могут включать одышку, сухой кашель и общее ухудшение состояния (усталость, потерю веса и лихорадку). Если имеются подозрения на развитие у пациента интерстициального заболевания легких, терапию статинами нужно прекратить.

Сахарный диабет

У пациентов с уровнем глюкозы в крови натощак 5,6 – 6,9 ммоль/л, лечение розувастатином связывалось с повышенным риском заболевания сахарным диабетом.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

При управлении автомобилем или работе с механизмами нужно учитывать, что во время терапии может возникать головокружение.

 

 

 

Передозировка

 

Симптомы - выраженность симптомов побочных эффектов.

Лечение - симптоматическое и поддерживающие мероприятия. Необходим контроль функции печени и уровня КФК. Маловероятно, что гемодиализ будет эффективен.

 

 

 

Форма выпуска и упаковка

 

По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из фольги мягкой, с матовой стороны ламинированной полиамидом, с блестящей стороны ламинированной пленкой поливинилхлоридной и фольги алюминиевой (АЛ/ОПА/АЛ/ПВХ).

По 3 контурные упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.

 

 

 

Условия хранения

 

Хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 30 0С Хранить в местах недоступных для детей!

 

 

 

Срок хранения

 

2 года

Не применять препарат после истечения срока годности